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詳細介紹
| 技術 | 原理 | 優勢 | 局限性 |
|---|---|---|---|
| CRISPR/Cas9 | Cas9核酸酶在sgRNA引導下靶向切割DNA雙鏈，依賴NHEJ或HDR修復實現編輯 | 設計簡單、效率高、支持多重編輯 | 脫靶效應、大片段插入效率低 |
| CRISPR/Cas12a | 識別富含T的PAM序列，產生交錯切口；適用于AT-rich區域編輯 | 高特異性、低脫靶率 | 編輯效率受溫度影響 |
| 堿基編輯（BE） | 融合失活Cas9與脫氨酶，實現C→T或A→G轉換（無需DNA斷裂） | 避免雙鏈斷裂、減少indel突變 | 無法實現所有堿基轉換 |
| 表觀遺傳編輯 | dCas9融合表觀修飾酶（如p300乙酰轉移酶），調控染色質狀態而不改變DNA序列 | 可逆性調控基因表達 | 效果持久性差 |
病毒載體
AAV（腺相關病毒） ：低免疫原性、長期表達，但容量有限（<4.7kb）
慢病毒（LV） ：可攜帶大片段（~8kb），整合風險較高
非病毒載體
RNP復合物（Cas9蛋白+sgRNA） ：瞬時表達、降低脫靶與免疫反應，適用于原代細胞
電穿孔/納米顆粒：用于體外細胞編輯，效率依賴細胞類型
T細胞：CRISPR敲除PD-1（Pdcd1）增強抗腫瘤活性，結合CAR-T治療實體瘤
NK細胞：編輯NCR1基因增強腫瘤殺傷能力，用于血液瘤治療
造血干細胞（HSC） ：校正β-珠蛋白突變治療鐮狀細胞貧血，體內編輯效率>30%
原代神經元：AAV遞送CRISPRi（dCas9-KRAB）抑制亨廷頓病突變基因表達
膠質細胞：Cas9編輯GFAP啟動子驅動治療基因表達，緩解神經炎癥
肝癌：同時靶向PTEN與TP53基因，模擬多基因驅動腫瘤發生
腦瘤：多重編輯（Trp53、Pten、Nf1）構建膠質母細胞瘤模型
| 疾病類型 | 編輯策略 | 關鍵發現 |
|---|---|---|
| 杜氏肌營養不良 | AAV-Cas9修復dystrophin基因 | 肌肉纖維功能恢復50%，延長模型鼠壽命 |
| 遺傳性心臟病 | CRISPR校正PRKAG2基因點突變 | 逆轉心肌糖原積累，改善心功能 |
| 膿胸模型 | Inducible Cas9敲除TLR4 | 揭示免疫通路失衡導致膿胸進展 |
靶點驗證：TNFR2人源化T細胞（CRISPR-KI），用于抗體藥效評價
脫靶效應篩查：全基因組測序（WGS）分析編輯后細胞系，評估藥物安全性
體外編輯回輸：編輯HSC治療免疫缺陷病（如SCID），臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗中
體內原位編輯：脂質納米顆粒（LNP）遞送mRNA-Cas9治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性
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